Il viaggio è necessario?

Nuove molecole, analoghi brevettati, psichedelici sintetici ottimizzati: l'industria farmaceutica sta cercando di estrarre la plasticità neurale dall'esperienza soggettiva. La scienza dice che forse è possibile. La filosofia del campo dice che si sta perdendo il punto. Entrambe hanno ragione.

C'è una domanda che attraversa l'intera ricerca sugli psichedelici dall'episodio 1 ad oggi, mai formulata esplicitamente ma sempre presente: l'esperienza soggettiva — il viaggio, l'ego dissolution, la finestra di coscienza alterata — è una condizione necessaria per l'effetto terapeutico, o è un effetto collaterale di cui si potrebbe fare a meno?

È una domanda che sembra filosofica ma ha conseguenze pratiche enormi. Se il viaggio è necessario, il modello terapeutico rimane inevitabilmente quello che abbiamo descritto: sessioni di 6-8 ore, supervisione specializzata, preparazione e integrazione psicoterapeutica, costi alti e accesso limitato. Se il viaggio non è necessario — se l'effetto terapeutico può essere estratto in una pillola che si prende a casa come un antidepressivo — il modello cambia completamente, il mercato si allarga per ordini di grandezza, e i problemi di scalabilità che abbiamo visto nell'episodio 5 scompaiono.

Questo è esattamente ciò che l'industria farmaceutica psichedelica sta cercando di fare. E la ricerca scientifica più recente — in particolare uno studio pubblicato su Nature Neuroscience nell'agosto 2025 — ha fornito per la prima volta evidenza meccanicistica che la dissociazione tra trip e plasticità potrebbe essere biologicamente reale.

Perché il modello attuale non può funzionare su larga scala

Per capire perché questa domanda è così urgente, bisogna partire dai numeri del problema. 150 milioni di europei soffrono di disturbi mentali. 50 milioni di americani hanno avuto almeno un episodio depressivo nell'ultimo anno. Di questi, circa un terzo — tra i 15 e i 50 milioni di persone — non risponde ai trattamenti convenzionali e rientra nella categoria della depressione resistente al trattamento.

Il modello terapeutico della psilocibina nei trial clinici prevede: preparazione psicoterapeutica (2-3 sessioni), la sessione di somministrazione (6-8 ore con due terapeuti presenti), integrazione (2-3 sessioni post-esperienza). Complessivamente: 15-20 ore di tempo clinico specializzato per paziente, in strutture appositamente progettate. Il costo stimato per paziente, nelle proiezioni commerciali di Compass Pathways, si aggira tra i 10.000 e i 20.000 dollari per ciclo terapeutico.

Anche nell'ipotesi più ottimistica — approvazione FDA entro il 2027, rimborsabilità assicurativa parziale, espansione rapida dei centri autorizzati — si tratterebbe di decine di migliaia di pazienti l'anno negli Stati Uniti, non milioni. L'HTA europeo, come abbiamo visto nell'episodio 5, aggiunge ulteriori barriere. Il gap tra il bisogno clinico e la capacità di risposta del modello attuale è di uno o due ordini di grandezza.

È in questo contesto che la domanda "il viaggio è necessario?" smette di essere filosofica e diventa una questione di business, di sanità pubblica e di priorità di ricerca. Se si riesce a sviluppare una molecola che produce plasticità neurale senza esperienza alterata di coscienza — una pillola da prendere a casa, senza supervisione, senza ore di stanza buia con la musica di sottofondo — il problema della scalabilità è risolto.

TBG e la plasticità silenziosa: lo studio di Nature Neuroscience (agosto 2025)

Il Tabernanthalog (TBG) è una molecola sintetica sviluppata nel laboratorio di David Olson all'Università della California Davis. È strutturalmente derivato dall'ibogaina — uno psichedelico potentissimo estratto dalla pianta africana Tabernanthe iboga, usata in riti iniziatici da secoli e oggetto di interesse clinico per il trattamento delle dipendenze — ma con modifiche chimiche che eliminano due dei problemi principali dell'ibogaina: la cardiotossicità (legata all'interazione con il canale hERG) e gli effetti allucinogeni prolungati (fino a 24 ore).

Il TBG era già noto dal 2020 per mostrare effetti antidepressivi e anti-dipendenza nei modelli animali senza produrre il comportamento di "head-twitch response" — il proxy comportamentale nei roditori dell'esperienza psichedelica. Ma il perché funzionasse — e se usasse lo stesso percorso biologico dei classici psichedelici — era ancora irrisolto. Lo studio pubblicato su Nature Neuroscience nell'agosto 2025, guidato da Aarrestad e colleghi dell'UC Davis, ha risposto a questa domanda in modo sorprendente.

Il risultato principale dello studio è questo: il TBG promuove la spinogenesi corticale attraverso lo stesso percorso biochimico dei classici psichedelici — attivazione del recettore 5-HT2A, poi TrkB, poi mTOR, poi recettori AMPA. La strada molecolare è identica. Ma a differenza di psilocibina e 5-MeO-DMT (il composto hallucinogeno usato come confronto), il TBG non produce il picco immediato di glutammato e non attiva i geni precoci immediati (IEG — Immediate Early Genes), i marcatori trascrizionali che erano considerati prerequisiti essenziali della plasticità indotta da psichedelici.

La conclusione critica: la spinogenesi — e con essa l'effetto antidepressivo prolungato — non richiede il picco di glutammato né l'attivazione degli IEG. Il percorso convergente può essere percorso con un'attivazione parziale del 5-HT2A, senza produrre la "tempesta" neurochimici acuta che genera l'esperienza allucinogena.

Come ha commentato lo stesso David Olson: "Ero sorpreso che gli effetti neuroprotettivi del TBG non dipendessero da un picco di glutammato, poiché questo era stato assunto come elemento critico per la plasticità indotta dagli psichedelici." Il dogma è stato messo in discussione. Il che non significa che il viaggio sia inutile — ma significa che non è obbligatorio per la biologia di base dell'effetto.

Trip necessario o no: le due posizioni

La scoperta sul TBG ha riacceso un dibattito che nella comunità psichedelica esiste da anni, strutturato attorno a due posizioni che hanno nomi riconoscibili: quella di David Yaden (Johns Hopkins) e quella di David Olson stesso (UC Davis).

Yaden rappresenta la posizione che chiameremmo "esperienzialista": l'esperienza soggettiva intensa — l'ego dissolution, il senso di connessione, l'elaborazione emotiva durante il viaggio — è parte integrante dell'effetto terapeutico, non un effetto collaterale da eliminare. Gli studi di Johns Hopkins mostrano correlazioni forti tra l'intensità dell'esperienza mistica soggettiva (misurata con scale come il MEQ-30) e gli outcomes terapeutici a lungo termine. Dati che Yaden interpreta come evidenza causale: non è solo la biologia, è il significato che il paziente attribuisce all'esperienza.

Olson rappresenta la posizione "biologista": ciò che conta è la plasticità neurale. Se riusciamo a produrre la stessa crescita dendritica senza l'esperienza, i risultati terapeutici dovrebbero essere paragonabili — e il farmaco diventa molto più accessibile, sicuro e scalabile. I dati sul TBG nei topi supportano questa tesi a livello meccanicistico.

C'è anche una terza posizione, meno frequentemente articolata ma probabilmente la più onesta: la dicotomia tra "esperienza necessaria" e "esperienza non necessaria" è probabilmente falsa. L'effetto terapeutico potrebbe emergere da una combinazione di neuroplasticità molecolare e elaborazione psicologica dell'esperienza — con pesi relativi diversi a seconda del paziente, del disturbo e del contesto. In questo caso, la risposta alla domanda "il viaggio è necessario?" è "dipende da quale paziente stai trattando per quale condizione".

Il pipeline del 2025–2026: chi sta sviluppando cosa

Al di là del TBG — che rimane in fase preclinica — il panorama industriale si è popolato di una seconda generazione di molecole che cercano di ottimizzare gli psichedelici classici su dimensioni diverse: durata dell'azione, stabilità, brevettabilità, profilo di sicurezza. Non necessariamente "non-allucinogene", ma con caratteristiche farmacocinetiche diverse.

Il 5-MeO-DMT come modello alternativo: 20 minuti invece di 8 ore

Se il TBG rappresenta la soluzione più radicale — eliminare il trip — le molecole basate sul 5-MeO-DMT offrono una via intermedia molto più avanzata nel percorso regolatorio: ridurre drasticamente la durata dell'esperienza senza eliminarla.

Il 5-MeO-DMT (5-metossi-N,N-dimetiltriptamina) è un potente psichedelico naturalmente presente in diverse specie di piante e nel veleno del rospo Incilius alvarius. A differenza della psilocibina (esperienza 4-6 ore) o dell'LSD (8-12 ore), il 5-MeO-DMT inalato o intranasale produce un'esperienza intensa ma di brevissima durata: 15-45 minuti. L'intensità soggettiva può essere elevatissima — dissoluzione completa del senso del sé, stati mistici profondi — ma la finestra clinica è gestibile in un ambulatorio convenzionale.

Dal punto di vista HTA — la valutazione del costo-efficacia che decide il rimborso — questa differenza è enorme. Un trattamento che richiede un medico presente per 20 minuti costa, in termini di risorse sanitarie, una frazione di quello che richiede una sessione di 8 ore con due terapeuti dedicati. Questo non è un dettaglio commerciale: è il fattore che potrebbe determinare se queste terapie diventano accessibili alla popolazione generale o restano una nicchia per chi può permettersi la spesa privata.

I dati di efficacia di BPL-003 e GH001 in fase 2b sono notevoli. Una riduzione di 12.1 e 15.5 punti MADRS rispettivamente con dose singola, con effetti duraturi per settimane, è un profilo che si avvicina — o supera — quello della psilocibina nel confronto indiretto. Se i trial di fase 3 confermeranno questi dati, la finestra terapeutica breve del 5-MeO-DMT potrebbe diventare il differenziatore principale nel mercato degli psichedelici approvati.

Il problema della proprietà intellettuale e il modello open-source

C'è un elemento della corsa agli psichedelici farmaceutici che emerge raramente nei titoli ma che è cruciale per capire la direzione del campo: la guerra dei brevetti.

La psilocibina in sé non può essere brevettata — è una molecola naturale conosciuta da decenni. Quello che le aziende stanno brevettando è tutto il resto: le formulazioni specifiche (la forma cristallina della psilocibina, le capsule con determinati eccipienti), i metodi di produzione sintetica, le molecole analoghe come CYB003 (psilocina deuterata) o MM120 (LSD come sale D-tartrato), i protocolli terapeutici, persino le combinazioni con specifici approcci psicoterapeutici. Compass Pathways, da sola, ha oltre 90 brevetti concessi e 230 in attesa, con protezione fino al 2041.

Questo ha creato una tensione reale con la comunità scientifica e con i ricercatori accademici. Nel 2021 un gruppo di ricercatori, avvocati e attivisti psichedelici ha pubblicato una lettera aperta critica verso le strategie brevettuali aggressive di alcune aziende, temendo che la privatizzazione di questo campo potesse limitare l'accesso ai trattamenti nello stesso modo in cui i farmaci biologici brevettati hanno creato barriere astronomiche nel campo oncologico.

L'Usona Institute — un'organizzazione non-profit con sede in Wisconsin — risponde a questa critica in modo pratico: ha scelto esplicitamente di non brevettare la psilocibina e di impegnarsi a renderla disponibile a costo o gratuitamente se approvata dalla FDA. Il suo trial di fase 3 (uAspire) per la depressione maggiore ha completato l'arruolamento e i dati primari sono attesi per l'aprile 2026. Se i dati sono positivi e Usona mantiene il suo approccio open, si crea una situazione potenzialmente inedita: un trattamento psichedelico approvato dalla FDA che nessun'azienda può monopolizzare.

L'argomento esperienzialista: ciò che non si misura con il MADRS

Torniamo alla domanda di apertura: il viaggio è necessario? Abbiamo visto che biologicamente potrebbe non esserlo — almeno per la spinogenesi corticale. Ma c'è un argomento che la biologia da sola non può risolvere.

Molti pazienti nei trial clinici con psilocibina descrivono l'esperienza non come un effetto collaterale gestito, ma come l'elemento centrale della trasformazione. Il 70-87% dei partecipanti agli studi di Hopkins la descrive come una delle esperienze più significative della loro vita. I ricercatori quali Rosalind Watts (Imperial College) hanno sviluppato modelli psicoterapeutici specifici — come l'ACE model (Accept, Connect, Embody) — che utilizzano il contenuto dell'esperienza come materiale terapeutico da elaborare nelle sessioni di integrazione. La narrativa che emerge dall'esperienza psichedelica — le intuizioni, le immagini, le emozioni mobilitate — viene usata come punto di accesso a materiale psicologico che la terapia convenzionale non riesce a raggiungere.

Se si rimuove il viaggio, si rimuove anche questo materiale. Una pillola di TBG che produce spinogenesi silenziosamente, a casa, senza supervisione, produrrebbe plasticità neurale — ma il paziente non avrebbe nulla da integrare, nessuna esperienza da elaborare, nessuna narrativa da costruire. È un farmaco, non un'esperienza trasformativa. Potrebbe essere sufficiente per molti pazienti. Potrebbe non esserlo per altri.

Il punto di sintesi più onesto è questo: stiamo probabilmente assistendo alla nascita di due classi di farmaci distinte che condividono un meccanismo di base ma hanno applicazioni diverse. Le molecole a breve durata (5-MeO-DMT) e i non-allucinogeni (TBG e derivati) potrebbero essere ottimali per i pazienti in cui il problema è principalmente biologico — la depressione resistente come conseguenza di ipopruning sinaptico — e in cui qualsiasi riduzione del disagio funziona indipendentemente dalla comprensione soggettiva. Le terapie assistite da esperienze intense (psilocibina, LSD in sessioni complete) potrebbero essere ottimali per i pazienti in cui il problema è anche narrativo, relazionale, identitario — il PTSD, i traumi, il distress esistenziale di fine vita.

Se questa distinzione fosse confermata da dati futuri, la domanda "il viaggio è necessario?" si rivelerebbe mal posta. Necessario per chi? Per quale condizione? Con quale paziente? La psichiatria di precisione — l'adattamento del trattamento alla biologia e alla psicologia del singolo paziente — è l'orizzonte verso cui il campo si sta muovendo, anche in questo dominio.